:晚期肾癌分子靶向治疗药物常见副反应及处理

　　2008年年底，已经被中国食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌治疗的分子靶向治疗药物有索拉非尼（多吉美?）和舒尼替尼（索坦?），在药物分类上它们同为小分子酪氨酸激酶抑制剂。这2个分子靶向治疗药物的上市，为晚期肾癌患者带来了希望，但同时也带来了新的问题。根据国内外的临床研究结果显示，应用小分子酪氨酸激酶抑制剂的患者较常见的毒副反应包括手足皮肤反应、腹泻、高血压、甲状腺功能低下等，所引起的相关毒副反应绝大多数为轻度至中度，只有极少数患者的毒副反应为重度，需要先停止应用靶向治疗药物，并积极进行相应的处理。现将这2个分子靶向治疗药物临床应用中常见不良反应及其处理措施进行简要介绍。

　　1.皮肤的毒副反应

　　皮肤的毒副反应发生率为20％～70％，包括：手足综合征；皮疹、脱屑、瘙痒；脱发、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、皮肤或毛发褪色、痤疮、毛囊炎、湿疹、荨麻疹等。严重的皮肤病变可影响患者的生活质量，甚至难以继续接受药物治疗，因此需采取适当的预防及治疗措施以减少皮肤副反应的发生。

　　（1）手足综合征  患者用药2～4周后手掌和足底部位出现对称性均匀红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常（针刺感或热敏感），红斑部位常伴有过度角化、皮肤剥脱和疼痛，严重时患者可导致行走障碍。手足综合征通常在用药后2周时最为严重，此后会逐渐减轻，疼痛感一般在治疗至第6～7周时明显减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，发生率也随之降低。

　　推荐患者在应用这2种药物前预防性使用润肤液，保持皮肤湿润。此外，对治疗前已经存在的皮肤疾病如手、足皮癣等应积极治疗，否则应用靶向治疗药物后皮肤损害有可能加重。手足综合症按病变的严重程度分为3级，1级手足综合症患者可继续采用原用药剂量，同时采取对症支持治疗，包括加强皮肤护理，尽量将病变皮肤暴露以减少出汗，避免继发感染，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损的摩擦、挤压，局部应用含尿素和皮质类固醇成分的润肤霜或润滑液保护病变皮肤。患者出现2～3级毒副反应时（整个足底皮肤红斑和脱屑、疼痛、皮肤功能障碍）需要减少靶向治疗用药量或停药，待症状缓解后逐渐恢复至正常用药剂量。

　　（2）皮疹、瘙痒、皮肤干燥  常发生在患者面部、颈部、上部肢体等，皮疹常呈剂量依赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹，因此一般不需要治疗。发生2～3级副反应的患者可局部清洗，润肤霜保护病变皮肤，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。口服抗组胺药物，若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用炉甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。

　　（3）毛发褪色、脱发  多发生在治疗5～6周时，停药2～3周后逐渐恢复，一般不需调整药物剂量。

　　开始治疗前，剪短头发，避免用力梳理；洗头时动作要轻柔，使用含蛋白质的软性洗发剂，洗后头发宜自然风干避免日晒；避免烫发；可口服维生素E等；试用毛发营养剂均匀地涂在头皮上，以减少脱发。

　　2.心血管系统的毒副反应

　　（1）高血压  血压升高是靶向治疗过程中常见的副反应之一，发生率为15％～28％。可发生在治疗过程的任何时间，一般多见于治疗后3～4周。

　　接受治疗的患者应密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。血压升高多为没有明显症状的轻/中度升高，一般不需处理；血压升高明显（患者血压≥160/100mmHg）或出现相应症状（头痛、头晕眼花等）的患者需要进行降压治疗。最好选用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利等）、β受体阻滞剂类药物进行降压治疗，避免应用钙离子拮抗剂治疗（地尔硫卓、维拉帕米等）。应用降压药物效果差或出现高血压危象的患者需暂时停药直至血压恢复正常，必要时请心内科医师指导治疗并考虑永久停药。

　　（2）心脏副反应  接受舒尼替尼治疗的患者可出现左室射血分数下降，个别患者可发展为3～4级充血性心力衰竭，已有因使用舒尼替尼治疗肾癌而导致急性心衰而死亡病例报道。患有严重心脏疾病、冠心病和服用抗心律失常药物的患者在应用舒尼替尼时心衰及心梗的发生率可能更高，因此需密切监测患者的心脏功能，一旦发生心脏不良事件，应立即调整剂量、停药或（和）开始心衰治疗。

　　舒尼替尼可延长Q-T间期，导致室性心律失常，既往服用抗心律失常药物、有QT间期延长病史或心动过缓病史的患者应定期监测心电图和血钾镁浓度。

　　3.胃肠道反应

　　胃肠道毒副反应发生率为10％～60％，包括：腹泻、恶心、呕吐、消化不良、食欲减退、便秘等，在治疗后2～5天即可出现，多数患者多为1～2级，症状较轻。

　　（1）腹泻  腹泻发生率为40％～60％，治疗期间患者应注意排便次数改变，患者首次出现腹泻征兆时即应开始治疗。食用少渣、低纤维、易消化饮食，避免刺激性或油炸食物可缓解症状。腹泻次数多时可考虑应用阿片类制剂治疗如盐酸洛哌丁胺，起始剂量为4mg，随后每4小时2mg，一般每日剂量不超过16mg。常规治疗无效者可使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗，可同时应用黏膜保护剂如思密达等。腹泻次数多，脱水严重的患者要及时补充水和电解质，维持水电解质及营养平衡。

　　腹泻患者一般不需要调整药物剂量，但发生3/4级腹泻的患者应推迟治疗或减少药量。

　　（2）恶心、呕吐、消化不良、食欲减退  通过饮食调节可减轻症状，如吃高蛋白、高热量、清淡的食物，少量多餐，避免过甜、油炸或脂肪含量过多的食物。轻中度症状可胃复安、地塞米松、苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时应用氯丙嗪也能有效控制恶心呕吐；症状严重时需应用5-HT3受体拮抗剂（恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等）治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。避免喝咖啡和酒，保持心情愉快，适当服用抗酸药物及促进消化的药物。

　　（3）口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔疼痛及味觉改变等  一般在治疗开始后的1～2周出现，停药1周后可缓解。

　　每日饭前及睡前刷牙漱口保持口腔卫生；尽量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗；对中度或重度口腔疼痛者，可局部用药如2％利多卡因＋5％葡萄糖水漱口，口服维生素B6，出现霉菌感染可用制霉菌素10万U/ml润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。

　　发生3级口腔炎或黏膜炎（患者有融合性溃疡、假膜、有明显症状，进食有明显障碍、影响呼吸功能等）的患者应推迟治疗或减少药量或暂停治疗。

　　4.血液系统的毒副反应

　　血液系统的常见副反应包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、出血倾向等。3～4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率较低，但这些患者一般需要紧急处理，因此用药期间需密切监控血液副作用，建议每周进行一次血液学检查。

　　（1）中性粒细胞及淋巴细胞减少症  通常治疗开始后4周发现，在治疗期间可缓解。密切监测白细胞变化，若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗，可考虑输注浓缩白细胞，应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子及粒细胞集落刺激因子等。

　　1/2级副反应可维持原剂量，出现3级（中性粒细胞为1.0～0.5×109/L）或4级（中性粒细胞为＜0.5×109/L）时需暂时停药，直到不良反应恢复1/2级或基线水平时再重新开始治疗。

　　（2）血小板减少症  治疗期间要密切检测血小板计数变化，同时注意患者的出血症状。血小板低于50×109/L）可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板低于20×109/L或有出血时应输血小板、大剂量止血敏及激素。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素-11。

　　如果出现3级（血小板计数25～50×109/L）或4级（血小板计数＜25×109/L）血小板减少症时应停药，直到血小板恢复至1/2级或基线水平，然后再以原剂量开始用药；若再次出现3级血小板减少，则需减少用药量。

　　（3）增加出血风险  大部分患者为自限性鼻出血，不需要调整剂量。两种药物最好不与抗凝血药物（如华法林）同时应用；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用，严重出血时应停用。

　　（4）贫血  通常发生在用药时间较长的患者中。适当补充含铁丰富的食物或铁剂。若出现3级（血红蛋白6.5～8g/dl）或4（血红蛋白＜6.5g/dl）贫血的患者，暂停用药直到恢复至1/2级或基线水平，然后再重新用药。

　　5.甲状腺功能减退

　　舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者，约85％患者的甲状腺功能检查结果异常，其中84％的患者出现甲状腺功能低下症状和（或）体征。索拉非尼治疗的患者也有类似的甲状腺不良反应，一般不需要甲状腺素替代治疗，因此，要密切监测甲状腺功能变化。

　　6.出生缺陷、流产

　　女性在服用索拉非尼或舒尼替尼治疗期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，告知患者此药对胎儿的危害性。

　　7.营养代谢异常

　　两种药物能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加等，因此患有肝脏疾病或肾病的患者应慎用。

　　8.全身反应

　　索拉非尼及舒尼替尼在晚期肾癌患者的治疗过程中最常见的不良事件是疲劳乏力，虚弱、疼痛等症状。一般出现在治疗后的2～3周，在治疗过程中上诉症状可逐渐减轻或消失。

　　治疗开始前告知患者这是常见的用药反应，鼓励患者适当休息，必要时给予对症及支持治疗。一般不需要减少用量。

　　总之，索拉非尼、舒尼替尼是治疗晚期肾癌患者最有效的治疗方法之一，在临床应用中要注意预防和有效处理上述副作用，以进一步提高疗效及患者的生活质量，减轻痛苦。